Patofisiologis Diabetes Melitus

Pendahuluan

Diabetes sudah dikenal sejak berabad-abad sebelum masehi. Pada Papyrus Ebers di Mesir kurang lebih 100 SM, digambarkan adanya penyakit dengna tanda-tanda banyak kencing. Kemudian Celsus atau Paracelsus ± 30 tahun SM juga menemukan penyakit itu, tetapi baru 200 tahun kemudian, Aretaeus menyebutnya sebagai penyakit aneh dan menamai penyakit itu diabetes dari kata diabere yang berarti siphon atau tabung untuk mengalirkan cairan dari satu tempat ke tempat lain. 

Dia menggambarkan penyakit itu sebagai melelehnya daging dan tungkai ke dalam urin. Cendikiawan India dan China pada abad 3 sampai dengan 6 Masehi juga menemukan penyakit ini, malah dengan mengatakan bahwa urin tadi seperti digelimangi madu dan gula. Oleh karenanya sejak itu nama penyakit tersebut ditambah dengan kata mellitus (mellitus = madu) yang pada makalah ini dieja menjadi melitus dengan satu huruf l, sesuai dengan kaidah penerjemahan kata asing yang lazim.

Baca artikel terkait : Apa Itu Diabetes Melitus?

Ibnu Sina pertama kali melukiskan gangrene diabetic pada tahun 1000. Pada tahun 1889 Von Mehring dan Minkowski mendapatkan gejala diabetes pada anjing yang diambil pankreasnya. Kemudian akhirnya pada abad 20, tepatnya tahun 1921 dunia dikejutkan dengan penemuan insulin oleh seorang ahli bedah muda Frederick Grant banting dan Charles Herbert Best asistennya yang masih mahasiswa saat itu di Toronto. Untuk penemuan itu pada thaun 1923 hadiah nobel diserahkan kepada mereka.

Kemudian pada thaun 1954-1956 ditemukan tablet jenis sulfonylurea yang dapat meningkatkan kadar insulin. Tahun 1969 ditemukan jenis sulfonylurea generasi kedua yaitu glibenklamind.

Dengan ditemukannya berbagai obat yang dapat mengatur kadar glukosa darah, komplikasi akut menjadi jarang timbul, hingga umur pasien diabetes umumnya  jadi lebih panjang. Timbul persoalan baru yaitu komplikasi jangka panjang yang sebelumnya tidak dikenal.

Definisi Diabetes Melitus

Apakah Diabetes Itu ?

Jawaban yang sederhana atas pertanyaan diatas tidak dapat diberikan dengna tepat, tetapi dapat dikemukakan suatu jawaban yang agak umum yaitu, bahwa diabetes mellitus adalah suatu kumpulan gejala yang timbul pada seseorang yang disebabkan oleh karena adanya peningkatan kadar glukosa darah akibat penurunan sekresi insulin yang progresif dilator belakangi oleh resistensi insulin.

Untuk dapat memahami definisi itu lebih jelas, ada baiknya diterangkan terlebih dahulu apa yang terjadi pada orang yang tidak menderita diabetes atau normal.

Patofisiologi

Seperti suatu mesin, badan memerlukan bahan untuk membentuk sel baru dan mengganti sel yang rusak. Di samping itu badan juga memerlukan energy supaya sel badan dapat berfungsi dengan baik. Energi pada mesin berasal dari bahan bakar yaitu bensin. Pada manusia bahan bakar itu berasal dari bahan makanan yang kita makan sehari-hari, yang terdiri dari karbohidrat (gula dan tepung-tepungan), protein (asam amino) dan lemak (asam lemak).

Pengolahan bahan makanan dimulai di mulut kemudian ke lambung dan selanjutnya ke usus. Di dalam saluran pencernaan itu makanan dipecah menjadi bahan dasar dari makanan itu. Karbohidrat menjadi glukosa, protein menjadi asam amino dan lemak menjadi asam lemak. Ketiga zat makanan itu akan diserap oleh usus kemudian masuk ke dalam pembuluh darah dan diedarkan ke seluruh tubuh untuk dipergunakan oleh organ-organ di dalam tubuh sebagai bahan bakar. Supaya dapat berfungsi sebagai bahan bakar, zat makanan itu harus masuk dulu ke dalam sel supaya dapat diolah. 

Di dalam sel, zat makanan terutama glukosa dibakar melalui proses kimia yang rumit, yang hasil akhirnya adalah timbulnya energy. Proses ini disebut metabolisme. Dalam proses metabolisme itu insulin memegang peran yang sangat penting yaitu bertugas memasukkan glukosa ke dalam sel, untuk selanjutnya dapat digunakan sebagai bahan bakar. Insulin ini adalah hormon yang dikeluarkan oleh sel beta di pankreas.

Dalam keadaan normal artinya kadar insulin cukup dan sensitive, insulin akan ditangkap oleh reseptor insulin yang ada pada permukaan sel otot, kemudian membuka pintu masuk sel hingga glukosa dapat masuk sel untuk kemudian dibakar menjadi energi / tenaga. Akibatnya kadar glukosa dalam darah normal.

Pada diabetes dimana didapatkan jumlah insulin yang kurang atau pada keadaan kualitas insulinnya tidak baik (resistensi insulin), meskipun insulin ada dan reseptor juga ada, tetapi karena ada kelainan di dalam sel itu sendiri pintu masuk sel tetap tidak dapat terbuka tetap tertutup hingga glukosa tidak dapat masuk sel untuk dibakar (dimetabolisme). Akibatnya glukosa tetap berada di luar sel, hingga kadar glukosa dalam darah meningkat.

Pankreas

Pankreas adalah sebuah kelenjar yang letaknya di belakang lambung. Di dalamnya terdapat kumpulan sel yang berbentuk seperti pulau pada peta, karena itu disebut pulau-pulau Langerhans yang berisi sel beta yang mengelurkan hormon insulin, yang sangat berperan dalam mengatur kadar glukosa darah. Tiap pankreas mengandung lebih kurang 100.000 pulau Langerhans dan tuap pulau berisi 100 sel beta. Di samping  sel beta ada juga sel alfa yang memproduksi glukagon yang bekerja sebaliknya dari insulin yaitu meningkatkan kadar glukosa darah. Juga ada sel delta yang mengeluarkan somastostatin.

Kerja Insulin

Insulin yang dikeluarkan oleh sel beta tadi dapat diibaratkan sebagai anak kunci yang dapat membuka pintu masuknya glukosa ke dalam sel, untuk kemudian di dalam sel glukosa itu dimetabolisasikan menjadi tenaga. Bila insulin tidak ada (DM tipe 1) atau bila insulin itu kerjanya tidak baik seperti dalam keadaan resistensi insulin (DM tipe 2), maka glukosa tak dapat masuk sel dengan akibat kadarnya di dalam darah meningkat. Dalam keadaan seperti  ini badan akan jadi lemah karena tidak ada sumber energi di dalam sel.

Baca artikel terkait : Mengapa Tubuh Memerlukan Insulin?

Patogenesis Diabetes Melitus Tipe 1

Mengapa insulin pada Dm tipe 1 tidak ada? Ini disebabkan oleh karena pada jenis iniada reaksi otoimun. Pada individu yang rentan (susceptible) terhadap diabetes tipe 1, terdapat adanya ICA (islet Cell Antibody) yang meningkat kadarnya oleh karena beberapa faktor pencetus seperti infeksi virus, diantaranya virus cocksakie, rubella, CMV, herpes dan lain-lain hingga timbul peradangan pada sel beta (insulitis) yang akhirnya menyebabkan kerusakan permanen sel beta. Yang diserang pada insulitis itu hanya sel beta, biasanya sel alfa dan sel dekta tetap utuh. Pada studi populasi ditemukan adanya hubungan antara DM tipe 1 dengan HLA DR3 dan DR4. Di Jepang DR3 / DRw9 di China DR3 / DRw9.

Pathogenesis Diabetes Melitus Tipe 2

Diabetes tipe 2 adalah kelainan yang heterogen dengan prevalensi yang sangat bervariasi diantara kelompok etnis. Di AS populasi yang sangat tinggi prevalensinya adalah suku bangsa India Pima, keturunan Spanyol dan Asia.

Patogehesis diabetes mellitus tipe 2 ditandai dengan adanya resistensi insulin perifer, gangguan “hepatic glucose production (HGP)”, dan penurunan fungsi sel beta, yang akhirnya akan menuju ke kerusakan total sel beta.

Pada stadium prediabetes (IFG dan IGT) mula-mula timbul resistensi insulin (disingkat RI) yang kemudian disusul oleh peningkatan sekresi insulin untuk mengkompensasi RI itu agar kadar glukosa darah tetap normal. Lama kelamaan sel beta akan tidak sanggup lagi mengkompensasi RI hingga kadar glukosa darah meningkat dan fungsi sel beta makin menurun. Saat itulah diagnosis diabetes ditegakkan. Ternyata penurunan fungsi sel beta itu berlangsung secara progresif sampai akhirnya sama sekali tidak mampu lagi mengsekresi insulin, suatu keadaan menyerupai diabetes tipe 1. Kadar glukosa darah makin meningkat.

Dengan diketahuinya mekanisme seperti itu, ADA (American Diabetes Association) pada tahun 2008 menyebutkan bahwa “Type 2 diabetes results from a progressive insulin secretory defect on the background of insulin resistance (ADA 2008)”

Mengapa fungsi sel beta pada diabetes tipe 2 mengalami penurunan fungsi secara progresif?

Kalau pada DM tipe 1 jelas bahwa sel beta mengalami kerusakan karena insulitis, pada DM tipe 2 penurunan fungsi sel beta disebabkan oleh beberapa faktor seperti yang dikemukakan oleh DeFronzo pada pidato “Banting Lecture”-nya di San Fransisco Juni 2008.

Faktor yang dapat diperbaiki adalah resistensi insulin, glukotoksisitas, lipotoksisitas dan penimbunan amiloid dan incretin effect. Pada dasarnya pengendalian kadar glukosa darah yang baik dapat mencegah terjadinya kerusakan sel beta. Faktor “age” dan “genetic” tentu saja tidak dapat diubah.

Glukotoksisitas

Kadar glukosa darah yang berlangsung lama akan menyebabkan peningkatan stress oksidatif, IL-1β dan NF-_КB  dengan akibat peningkatan apoptosis sel beta.

Lipotoksisitas

Peningkatan asam lemak bebas yang berasal dari jaringan adiposa dalam proses liposis akan mengalami metabolisme non oksidatif menjadi ceramide yang toksik terhadap sel beta hingga terjadi apoptosis.

Penumpukan amiloid

Pada keadaa resistensi insulin kerja insulin dihambat hingga kadar glukosa darah akan meningkat, karena itu sel beta akan berusaha mengkompensasinya dengan meningkatkan sekresi insulin, hingga terjadi hiperinsulinemia. Peningkatan sekresi insulin juga diikuti dengan sekresi amylin dari sel beta yang akan ditumpuk disekitar sel beta hingga menjadi jaringan amiloid dan akan mendesak sel beta itu sendiri hingga akhirnya jumlah sel beta dalam pulau Langerhans jadi berkurang. Pada DM tipe 2 jumlah sel beta berkurang sampai 50-60% dari normal.

Resistensi insulin

Penyebab resistensi insulin pada DM tipe 2 sebenarnya tidak begitu jelas, tetapi faktor-faktor di bawha ini banyak berperan :

-        Obesitas terutama yang bersifat sentral (bentuk apel)

-        Diet tinggi lemak dan rendah karbohidrat

-        Kurang gerak badan

-        Faktor keturunan (herediter)

Faktor resistensi insulin ini sebenarnya sudah mencakup ke tiga faktor di atas karena baik glukotoksisitas, maupun lipotoksisitas dan penumpukan amiloid semuanya disebabkan oleh resistensi insulin.

Akhir-akhir ini terutama sejak Reaven mencetuskan ide Syndrom X tahun 1988 timbul banyak sekali pihak yang mengemukakan apa yang disebut Sindrom Metabolik atau Sindrom Resistensi Insulin yang pada dasarnya tidak banyak berbeda dengan SIndrom X, hanya berbeda mengenai mana yang lebih dulu timbul, resistensi lebih dahulu atau obesitas yang lebih dulu yang menyebabakn sindrom itu, hingga timbul bermacam-macam definisi Sindrom Metabolik. 

Tapi ada yang ambil jalan tengah atau kompromi dengan tidak melihat yang lebih dahulu timbul tapi menyebutkan semua faktor resiko terjadinya penyakit kardiovaskular dan diabetes. Ini yang disebut CMR =Cardio Metabolic Risks, yang mencakup faktor lama seperti dislipidemi, hiperglikemia, hipertensi dan rokok ditambah dengan faktor yang baru muncul belakangan ini terutama dengan berkembangnya ilmu biologi molecular, seperti peningkatan TNF a, IL 1, IL 6, NFkB, adiponektin, CRP, dll.

Efek inkretin

Inkretin mempunyai efek langsung terhadap sel beta dengan cara meningkatkan proliferasi sel beta, meningkatkan sekresi insulin dan mengurangi apoptosis sel beta.

Faktor resiko diabetes

Sudah lama diketahui bahwa diabetes merupakan penyakit keturunan. Artinya bila orang tuanya menderita diebts, anak-anaknya akan menderita diabetes juga. Hal ini memang benar. Tetapi faktor resiko atau faktor pencetus misalnya, adanya infeksi virus (pada DM tipe 1), kegemukan, pola makan yang salah, minum obat-obatan yang bisa menaikkan kadar glukosa darah, proses menua, stress dan lain-lain.

Kesimpulan

Diabetes adalah suatu sindroma yang ditandai dengan peningkatan kadar glukosa darah disebabkan oleh karena adanya penurunan sekresi insulin. Pada DM tipe 1 penurunan sekresi itu disebabkan oleh karena kerusakan sel beta akibat reaksi otoimun sedangkan pada DM tipe 2 penurunan sekresi itu disebabkan oleh berkurangnya fungsi sel beta yang progresif akibat glukotoksisitas, lipotoksisitas, tumpukan amilod dan faktor-faktor lain yang disebabkan oleh resistensi insulin di samping faktor usia dan genetik.

Sumber : Buku Penatalaksanaan Diabetes Melitus, Karangan FKUI